發(fā)布時(shí)間：2026-02-17
2月17日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、華南理工大學(xué)、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室和西湖大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在?Cell?發(fā)表題為 A single-cell time-series atlas of endothelial cell embryonic development 的研究論文。通過(guò)構(gòu)建小鼠內(nèi)皮細(xì)胞胚胎發(fā)育全程的譜系圖（http://sted-ec.ccla.ac.cn/），發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞在小鼠胚胎發(fā)育的孕中期，開(kāi)始分化并逐步建立適配各個(gè)器官的內(nèi)皮細(xì)胞。肺血管內(nèi)皮富集基因Casz1影響肺血管生長(zhǎng)、器官特異性分化和肺部的內(nèi)皮-上皮的細(xì)胞互作。
血管貫穿脊椎動(dòng)物身體的每一個(gè)角落，不僅是血液運(yùn)輸?shù)耐ǖ?，還在器官再生修復(fù)中發(fā)揮重要功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞直接與血液接觸，是組成血管的最基本結(jié)構(gòu)單元。既往研究已深入揭示了動(dòng)靜脈血管內(nèi)皮分化的機(jī)制，但各個(gè)器官內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化并擁有器官特異性的過(guò)程和生理意義，目前仍知之甚少。
研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎發(fā)育E7（Embryonic day 7）是能夠清晰定義內(nèi)皮細(xì)胞的最早時(shí)間。早期內(nèi)皮細(xì)胞在E8已開(kāi)始器官特異性分化，形成心臟心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞，并在此后的孕中期（E9.0-E13.5）開(kāi)啟中樞神經(jīng)、肝臟、肺、消化道等多組織的器官特異性分化。在此之后，各個(gè)器官中內(nèi)皮細(xì)胞的差異逐漸增大，開(kāi)始表達(dá)各自器官獨(dú)有的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)通路。這些內(nèi)皮器官特異性基因和通路，與對(duì)應(yīng)器官的生理功能緊密相關(guān)。
研究人員進(jìn)一步聚焦人類和小鼠肺血管內(nèi)皮器官特異性建立的跨物種對(duì)比。發(fā)現(xiàn)人類和小鼠肺內(nèi)皮擁有相似的內(nèi)皮亞群和關(guān)鍵分化時(shí)間點(diǎn)（Canalicular?stage），但人鼠肺內(nèi)皮間還存在大量物種特異性基因。這暗示人類與小鼠肺內(nèi)皮的基因表達(dá)動(dòng)態(tài)并不完全相同，因此利用人類細(xì)胞譜系大科學(xué)研究設(shè)施解析人類細(xì)胞發(fā)育和病變的規(guī)律極為重要。
更深入分析發(fā)現(xiàn)，Casz1是人類和小鼠肺內(nèi)皮細(xì)胞都高度富集的基因。在內(nèi)皮細(xì)胞中敲除Casz1會(huì)阻礙肺血管的生長(zhǎng)，阻斷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的器官特異性分化。這是由于，Casz1直接結(jié)合在肺內(nèi)皮染色質(zhì)的啟動(dòng)子區(qū)域，這種結(jié)合會(huì)影響VEGFR2、Foxf1、Car4等肺血管生長(zhǎng)和分化關(guān)鍵調(diào)控基因的表達(dá)。
內(nèi)皮中Casz1的缺失還會(huì)導(dǎo)致肺泡中NKX2.1+和SFTPC+細(xì)胞減少，肺泡細(xì)胞增殖遲緩，以及肺部?jī)?nèi)皮-肺泡細(xì)胞間互作的減弱。其中，Casz1會(huì)調(diào)控肺內(nèi)皮釋放旁分泌因子FGF1，影響肺泡細(xì)胞的正常增殖發(fā)育。
綜上，這項(xiàng)工作建立了涵蓋26個(gè)發(fā)育時(shí)間點(diǎn)的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育譜系圖，解析了內(nèi)皮細(xì)胞器官特異性譜系構(gòu)建的時(shí)空軌跡和分子特征。以肺內(nèi)皮為例，闡明了器官特異性血管分化的調(diào)控機(jī)理及其對(duì)相應(yīng)組織的影響。為今后更深入解析血管的器官特異性特征在心腦血管等疾病中的潛在作用，奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
廣州健康院陳奇研究員、陳捷凱研究員、彭廣敦研究員、華南理工大學(xué)劉陽(yáng)教授、廣州實(shí)驗(yàn)室曹尚濤研究員和西湖大學(xué)裴端卿教授是這項(xiàng)工作的共同通訊作者。廣州健康院副研究員林立惠，博士后鐘晶，博士生江伏青和博士后王鈺翔是本論文的共同第一作者。廣州健康院是這項(xiàng)工作的第一完成單位。這項(xiàng)工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省科技廳、廣州健康院等項(xiàng)目的支持。
小鼠胚胎內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育時(shí)空全景圖（http://sted-ec.ccla.ac.cn/）
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