發(fā)布時(shí)間：2025-12-17
2025年12月10日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院RNA分子生物學(xué)研究組與中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院在Bioactive Materials 在線發(fā)表題為“Apoptotic metabolites synthesize and inherit unique de novo?L2a/L2b RNAs to prevent virus infection” 的研究論文。
該研究首次揭示了凋亡細(xì)胞及其代謝產(chǎn)物——凋亡囊泡（apoVs），在程序性死亡過程中主動(dòng)合成多種RNA的全新現(xiàn)象。通過5-乙炔基尿苷（EU）代謝標(biāo)記與點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)技術(shù)，應(yīng)用新生RNA測序（nascent RNA-seq），系統(tǒng)繪制了凋亡間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）及其凋亡囊泡（apoVs）的新生轉(zhuǎn)錄本圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，凋亡細(xì)胞與apoVs從頭合成大量與活細(xì)胞不同的新生RNA，包括長散在核元件（LINE）L2a/L2b RNA。凋亡細(xì)胞合成RNA依賴于caspase-3/Sp1/RNA聚合酶的信號(hào)軸，而凋亡代謝產(chǎn)物apoVs則攜帶來自凋亡細(xì)胞的獨(dú)特L2a/L2b RNA，具有抵御病毒感染的生物學(xué)功能。
細(xì)胞凋亡是生命體發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持及疾病發(fā)生中不可或缺的基本過程。RNA是生命活動(dòng)的核心大分子之一。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，廣泛的RNA降解是細(xì)胞凋亡的一個(gè)標(biāo)志性特征。然而，凋亡細(xì)胞及其代謝產(chǎn)物中是否存在活躍的新生RNA合成，這一過程又具有何種生物學(xué)意義，長期以來完全未知。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）已被廣泛用于治療多種疾病，凋亡MSCs產(chǎn)生的apoVs（MSC-apoVs）在治療骨質(zhì)疏松癥、紅斑狼瘡、糖尿病等多種疾病上具有與 MSCs 相似的治療效果。與外泌體不同，apoVs繼承了其親代細(xì)胞的 DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，然而apoVs內(nèi)是否含有凋亡期間新合成的?RNA 以發(fā)揮其治療功能，尚未可知。
本研究以MSCs為模型，發(fā)現(xiàn)MSCs及其apoVs能夠從頭合成并傳遞凋亡新生RNA的新現(xiàn)象。凋亡MSCs合成與活細(xì)胞不同的特異RNA，包括大量非編碼RNA如轉(zhuǎn)座元件RNA、假基因RNA和miscRNAs等。凋亡MSCs特異轉(zhuǎn)錄的LINE-2a（L2a）和LINE-2b（L2b）RNAs可傳遞至 apoVs進(jìn)一步發(fā)揮功能。研究探索了凋亡MSCs新生RNA依賴于Caspase-3/Sp1/RNA聚合酶II合成的新機(jī)制。研究還發(fā)現(xiàn)攜帶凋亡特異L2a/L2b RNAs的MSC-apoVs通過調(diào)節(jié)先天免疫穩(wěn)態(tài)，預(yù)防水皰性口炎病毒（VSV）感染的新功能。
綜上所述，該研究首次闡明了細(xì)胞在走向死亡的過程中仍能主動(dòng)合成一系列功能性的RNA，并鑒定出凋亡特異性LINE-2 RNA是介導(dǎo)凋亡代謝產(chǎn)物抗病毒功能的關(guān)鍵分子。這一發(fā)現(xiàn)更新了人們對(duì)凋亡過程中RNA代謝的認(rèn)識(shí)，不僅揭示了細(xì)胞死亡與先天免疫防御間未知的功能連接，更從死亡延續(xù)新生的角度詮釋了“方生方死，方死方生”的哲學(xué)內(nèi)涵，為未來相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了新的技術(shù)路徑與理論基礎(chǔ)。
中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院博士后李佩儀為本文第一作者，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院鮑習(xí)琛教授和中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院施松濤教授為本文共同通訊作者，廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士生何冬梅；廣州生物醫(yī)藥與健康研究院與廣州國家實(shí)驗(yàn)室聯(lián)培博士生鄧明強(qiáng)為本文做出重要貢獻(xiàn)。
圖1 凋亡細(xì)胞從頭合成特異L2a/L2b RNA并通過apoVs發(fā)揮抗病毒功能
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